Research Breakthrough
还在为科研难题困扰？中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组研发的DFASs试剂重磅上线！这种偕二氟烯丙基化试剂实用、稳定且具高选择性，在药物化学、化学生物学等领域展现出巨大潜力，能实现偕二氟烷基化合物的快速合成和生物分子修饰。
图1 DFASs试剂
01
背景介绍
CF?基团作为生物等排体，引入它能提升母体分子亲脂性、代谢稳定性、改变分子构象等，被广泛用于药物和生物活性分子设计。在引入CF?基团的方法中，二氟烷基化是重要的方法之一。其中，芳香族、烯烃和炔烃的二氟烷基化已有不少成果，但sp3碳的二氟烷基化，尤其是构建一级、二级和三级烷基C-CF?R键，依旧是难题。张新刚课题组研发的DFASs试剂于2022年陆续问世，突破了C(sp3)-CF?R构建的限制，还能高选择性地修饰多肽中酪氨酸和半胱氨酸残基。
02
3,3-二氟烯丙基锍盐(DFASs)的应用
2.1 突破C(sp3)-CF?R构建难题
在低催化剂用量CuBr催化下，DFAS试剂(图2,化合物1a，cas# 2839167-38-1)可与各种芳基或烷基锌试剂高区域选择性地生成系列偕二氟烯丙基化合物，后者可以通过产物中烯烃的各种反应（如环丙烷化、双羟化、烯烃复分解反应等）实现进一步化学转化[1]。
图2 铜催化的有机锌试剂与DFASs的交叉偶联反应
以合成CF2修饰的棕榈酸化合物18为例（图3），传统方法需6步，总产率仅32%；而使用DFAS试剂，4步即可完成，总产率达52%。DFASs可用于偕二氟烷基化合物的快速合成。
图3 有机锌试剂与DFASs的交叉偶联反应与传统氟化试剂的合成路线比较
2.2 构建含氟张力脂肪环
通过有机金属试剂先与TCP亲核加成，然后通过铜催化与DFASs交叉偶联的逐步过程，生成氟烷基化BCPs；通过铜催化TCP、有机锌试剂与DFASs的三组分一锅法碳卡宾转移过程则生成氟化CyBus（图4）[2]。DFASs试剂的应用为复杂氟化张力环的多样化合成提供了方法，在药物化学具有一定的应用前景。
图4 基于DFASs试剂的含氟张力脂肪环分子的构建策略
由于TCP的桥联C?C键易被有机金属试剂进攻开环，得到的金属化BCP易于参与后续的交叉偶联反应，因此采用亲核加成TCP，然后与DFAS催化交叉偶联的步骤来合成氟化BCPs，即可避免DFAS与亲核试剂直接交叉偶联产生的副产物。但是当改变反应物与铜催化剂的加入顺序，DFASs便可以高效的用于偕二氟烯丙基化CyBus化合的构建。出乎意料的是，取代基的性质及其在芳环上的位置严重影响了产物的结构。当芳基锌试剂在对位上带有羧酸酯或氰基时，还可以产生一个CyBu和BCP连接的有趣结构，x射晶体结构分析进一步证实了6a的结构（图5）。
图5 基于DFASs试剂的含氟张力脂肪环分子的构建
2.3 生物活性分子修饰的得力助手
2.3.1多肽与蛋白酪氨酸残基修饰
多肽或蛋白酪氨酸残基的氟烷基化不仅可能影响其生物化学过程，还可改善肽的疏水性并提高其代谢稳定性。但传统修饰方法难以精准、高效实现二氟烷基化。DFAS试剂（图6，化合物2a,cas# 2839167-38-1）能在温和碱性缓冲溶液中，选择性地对酪氨酸残基进行O-二氟烯丙基化[2]。该反应官能团兼容性好，不会对多肽或蛋白的其他官能团造成干扰，保证了分子结构的完整性，适用于多种含酚羟基的寡肽和生物活性分子，为药物设计和发现带来了新的契机。
图6 在生物活性分子或肽中的酚羟基后期高选择性偕二氟烯丙基化
2.3.2 水相下无保护多肽半胱氨酸残基修饰
半胱氨酸残基选择性氟化应用广泛，但未保护肽的半胱氨酸残基选择性氟化方法有限。DFASs试剂（图7，化合物3）凭借其独特的结构设计，能够在水相条件下，在多种官能团（如胍基、胺基、醇羟基、酚羟基、羧基）裸露的情况下，高选择性地修饰多肽中半胱氨酸巯基。借助自由基加成或使用特定的DFAS试剂（图7，化合物3a,cas# 2982242-36-2）进行click反应，还能实现生物正交的级联修饰，助力蛋白质研究和生物探针开发（图8）[3]。
图7 水相下无保护多肽 S-选择性偕二氟烯丙基化
图8 S-选择性偕二氟烯丙基化，可实现生物正交的级联修饰
03
总结展望
DFASs试剂的出现，为药物化学和化学生物学等领域的科研工作带来了新的希望和可能。它解决了长期以来困扰科研人员的难题，为生物分子的精准修饰和含氟化合物的合成提供了高效的方法。如果您也在相关领域从事研究工作，不妨尝试使用DFASs试剂，开启科研新征程！
张新刚，上海有机化学研究所研究员，博士生导师。1998年毕业于四川大学应用化学系；2003年获中科院上海有机化学研究所理学博士学位；之后在美国伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign, UIUC）化学系Wilfred A.van der Donk课题组从事博士后及研究助理，研究领域为化学生物学；2008年5月加入上海有机化学研究所，现任先进氟氮材料全国重点实验室副主任。该课题组围绕有机氟化学领域，针对目前有机氟化学存在的重要科学问题，以过渡金属催化为手段，建立了基于廉价含氟资源氟卤烷烃的高效催化偶联体系，并应用于药物化学和含氟功能材料领域；其中在金属二氟卡宾化学做出了原创性贡献，发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应，提出了零价二氟卡宾钯亲核质子化历程，突破了传统认知，被国际同行称为金属二氟卡宾偶联反应。
张新刚老师课题组链接：
http://xgzhang.sioc-f.cn/index.php
References：
1.Angew.Chem.Int.Ed.2022,e202210103.
2.ACS Catal.2024,14,5879?5887.
3.Chem.Sci.2024,15,2937-2945.
4.Chem.Sci.2024,15,10002-10009.
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