药物 ADME 的 “优化利器”，解析高 Fsp3 桥联双环新用途 | 乐研试剂

富含sp3杂化的桥联双环烷烃系统作为苯环的三维饱和生物电子等排体，近年来在药物设计中备受推崇。然而，针对不同环尺寸的桥联双环系统与苯环相比的代谢稳定性及生物转化系统分析仍属空白。近日，百时美施贵宝团队在JMC系统性验证了苯环的多种Fsp3生物电子等排体（BCP、BCHex、BCHep和BCO）相较于苯环具有更好的代谢稳定性与ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性。

 

 

 

Section.01

How？

苯环替换为桥联双环后

如何影响代谢性质和理化性质

 

代谢研究结果表明：（1）桥联双环烷类似物（3a–3f）均表现出优于苯环化合物2c的代谢稳定性。在小鼠肝微粒体（MLM）中半衰期提升5.0–7.5倍，在人肝微粒体（HLM）中提升3.9–13.7倍。 （2）立方烷类似物3g代谢稳定性分别较化合物2c提高了3.6倍和4.5倍，但其稳定性仍低于大多数双环类似物，表明在该系列中桥联双环系统通常能赋予更优的代谢稳定性。

细胞膜渗透性实验显示：BCP（3a）和BCHex（3b）类似物的渗透性（164–202 nm/s）显著高于苯环衍生物2c（115 nm/s）。水溶性测定结果显示：在双环类似物中，3a（BCP）的水溶性（36 μg/mL）较苯环类似物2c（6 μg/mL）提升6倍。

 

 

 

 

Section.02

Why？

三维sp3富集环系增强代谢稳定性原因

用sp3杂化的环烷基结构单元取代单取代苯环，能有效减少反应性代谢物的生成。这归因于sp3 C-H键的氧化代谢通常生成无反应活性的醇类代谢物。这种更安全的代谢特征推动了人们对桥联双环系统作为环烷基拓展替代物的兴趣。

 

CYP450酶通过“氧反弹”机制介导烷基结构氧化代谢生成羟基代谢物的过程

 

Section.03

进阶版！

桥头碳氟取代或桥链中
嵌入氧原子提高代谢稳定性

 

在确定双环结构为代谢软位点后，作者研究了在桥头碳引入取代基以阻碍代谢、提高稳定性的策略。发现：氟代BCP衍生物4a在MLM和HLM中的代谢稳定性分别较2c提升130倍和40倍，其半衰期超过120 min。相较于未取代BCP类似物3a，化合物4a在MLM和HLM中的代谢稳定性分别提高24倍和7倍。

在桥头碳引入了一系列取代基，包括卤素、吸电子基团、给电子基团以及极性氢键供体，桥头取代的BCP类似物能有效模拟对位取代的苯环类似物，从而将生物电子等排药物设计理念的适用范围拓展至双取代苯体系。

为深入探究桥头取代对代谢稳定性的影响，作者还将研究拓展至BCHex（5a）、BCHep（5b）和BCO（5h）的氟代类似物。与氟代BCP（4a）一致：所有氟代类似物均较其未取代对应物展现出显著增强的代谢稳定性（MLM中4-18倍；HLM中3-10倍）。

 

苯环改造策略进阶版1——氟代桥联双环结构

 

除了在桥头引入氟取代基外，在桥连碳原子中引入杂原子（特别是氧）为增强桥联双环系统代谢稳定性开辟了另一种新途径。研究发现：氧杂双环类似物表现出显著改善的代谢稳定性：其MLM半衰期为65.2至>120 min，远长于其碳环前体和2c（分别仅为4.35–6.51 min和0.87 min）；HLM半衰期均超过120 min，表明氧原子的引入通过破坏细胞色素P450易攻击的软位点，有效减弱了氧化代谢。这凸显了氧取代赋予的卓越代谢抗性。MDCK渗透性实验也揭示了氧杂双环类似物的膜渗透性均高于苯环类似物2c，其中6b–6d的渗透性约为2c的3倍。

 

苯环改造策略进阶版2——氧杂桥联双环结构

 

 

参考文献

Surendran S, Raju S, Kalyani N, et al. Beyond Bioisosteres: Impact of Replacing a Benzene Ring with sp3-Rich Three-Dimensional Saturated Bridged Bicyclic Match Pairs on Biotransformation, Metabolic Stability, and Other ADME Profiles[J].J.Med.Chem.2025.DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c01879.

 

 

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